In Santa Maria del Casale, come negli edifici dell'epoca, c'è un intimo nesso tra l'architettura e la decorazione; può dirsi perciò che le amplissime pareti, lisce e maestose, siano state ideate fin dall'inizio in funzione del progetto decorativo.
Gli affreschi della Chiesa di Santa Maria del Casale, costituiscono un insieme rilevantissimo che ha pochi eguali in Puglia. Esso documenta eloquentemente l'approdo verso un linguaggio iconografico ormai palesemente dipendente dalla nuova estetica d'impronta aristotelica. La grande ALLEGORIA DEL GIGLIO ANGIOINO di cui sono visibili alcuni tratti, documenta il ruolo dei Principi di Taranto, nel dotare e arricchire la Chiesa; altri affreschi quali quelli voluti dai DELLA MARRA e dai DI TOCCO rappresentanti "LA VERGINE COL BAMBINO E CAVALIERI" illustrano il ruolo della Chiesa quale Santuario e meta di pellegrinaggio inserita nel grande cammino che da Santiago di Compostela portava a Gerusalemme.

PRESBITERIO
Nel presbiterio c'è il CICLO DELLA PASSIONE e cioè, a sinistra, LA DEPOSIZIONE dalla Croce, la REPOSIZIONE nel sepolcro e la RESURREZIONE. A destra la CONSEGNA DELLA PAROLA agli Apostoli e L'ULTIMA CENA.
Nella parte superiore sono appena evidenti gli episodi dell'INFANZIA DI GESU', DELLA VITA DI MARIA e il miracolo delle NOZZE DI CANA. Davanti a tutti e che sovrasta l'assemblea c'è il CRISTO in MAESTA'. L'illustrazione di questi temi mostra un linguggio palesemente aperto a influssi toscani e dell'Italia centrale

ALBERO DELLA CROCE
Sulla parete sinistra, in un riquadro di notevoli dimensioni, è affrescato l'ALBERO DELLA CROCE (o ALBERO DELLA VITA). Una larga fascia a rombi allineati,adorna di stilizzati racemi, limita in alto la scena, mutila nella parte inferiore a partire dalle caviglie del Cristo; lungo la cornice si accampano gli stemmi araldici, fra i quali l'insegna angioina a gigli gialli in campo azzurro e banda bianca, le chiavi dello stemma pontificio, le colonne dell'insegna di Brindisi, lo stemma di Taranto e di Acaia. A destra e a sinistra si sviluppano, ancora verticalmente due fasce a medaglioni finemente intrecciati, che accolgono, sei per parte, le figure degli apostoli a mezzo busto.
In questa cornice elaborata e preziosa si dispiega l'ALBERO DELLA CROCE. La scena è conforme ai precetti di San Bonaventura, dalle cui Meditazioni sulla Passione di Cristo sono tratte le iscrizioni. Sull'asse della composizione si staglia il Cristo con le braccia divergenti e in cima all'albero nidifica il pellicano simbolico.
Il Cristo, rappresentato nell'abbandono della morte, per alcuni elementi, quali la caduta del capo in linea con il braccio destro, il perizoma leggero, le trasparenze e il flettersi delle gambe lievemente divaricate alle ginocchia, rimandano ad un modello giottesco. Tale modello convive con alcuni manierismi: la figura ha un torace ampio che contrasta con le braccia lunghissime, sottili e legnose, la testa minuscola ha il volto pietrificato nella formula bizantina.